刚刚即位的明下赤水里长官：袁年，对于自己的杀父仇人近在咫尺却不能报仇，因为有杨宣慰使的包庇，故此明下赤水里长官密切联系着上下赤水里相近的仁怀里王氏土司，打算监视播州宣慰使司的一举一动。接着又命令士兵前去攻打，之前弹劾自己的明草塘安抚使：宋世臣，父亲：宋銮，以及明黄平安抚使：罗承恩，等人，现藏在偏桥卫城内。于是播州叛军就袭击了偏桥卫，还向明偏桥卫指挥使：陈天宠，索要城中之人，得到宋銮、罗承恩及其下子女，惨遭杀害。12月28日，明建州左卫军民指挥使：爱新觉罗·努尔哈赤（佟·努尔哈赤）第五次来到京城朝贡大明天子，并送礼讨好文武百官，以麻痹朝廷与辽东都指挥使司的怀疑，方便下次继续攻打其余女真各部。明万历二十七年公元1599年2月初7日，明贵州总镇巡抚兼都察院右佥都御史：江东之，下令明永宁卫都司：杨国柱，明永宁卫指挥使：李廷栋，率兵三千剿播州宣慰使司。叛贼首领：杨应龙，派遣长子：杨朝栋、弟弟：杨兆龙、叛贼大将：何汉良，等迎敌设伏于飞练堡。明军一鼓作气歼灭三百叛军，结果叛军佯装败走天邦囤，诱导明军进入包围圈歼之，被俘后明永宁卫都司：杨国柱，与明永宁卫经历使：潘汝资，骂贼不屈被处死。2月21日，海西女真哈达部发生内讧，叶赫女真部东城贝勒：纳拉·纳林布禄，趁机劫掠哈达女真部。这让哈达女真部贝勒：纳拉·猛骨孛罗，紧急向明建州左卫军民指挥使：爱新觉罗·努尔哈赤（佟·努尔哈赤）求援，并表示愿将三个儿子送到建州女真八部作为人质，只请求建州女真三卫出兵击退叶赫女真部。明建州左卫军民指挥使认为此乃天赐良机，便立即同意出兵。而叶赫女真部西城贝勒：纳拉·布扬古，得知此消息后，又马上给哈达女真部贝勒写了一封信，表示愿将妹妹叶赫女真部东城格格：纳拉·布喜娅玛拉（汉名：东哥）嫁哈达女真部贝勒，只要他抓住明建州左卫军民指挥使就行。哈达女真部贝勒听到自己能娶叶赫女真部东城格格的消息后，他立即改变了主意，设计抓捕明建州左卫军民指挥使。然而明建州左卫军民指挥使闻讯后再发重怒，当即发兵讨伐哈达女真部，很快哈达女真部城门就被攻破了，哈达女真部贝勒被擒。但却没杀他，而是获赦，暂居住在赫图阿拉城，海西女真四部中曾经强大的哈达女真部宣告灭亡！之后明建州左卫军民指挥使还采用蒙文，为建州女真八部语言配上字母，由于海西女真各部的衰弱，明建州左卫军民指挥使还主动发兵进攻东海女真渥集部。3月初8日，明神宗：朱翊钧，启用前任明兵部右侍郎兼都察院右佥都御史：李化龙，总督四川承宣布政使司、湖广承宣布政使司、贵州承宣布政使司，三司军务，并赐「尚方宝剑」号令调集天下兵马，用以进剿播州宣慰使司，并命明都察院右副都御史：郭子章，一起合力备战。4月初6日，分四川承宣布政使司播州宣慰使司之地为遵义军民府首府威远卫，其治下为遵义县，另外还分一半领土划给了贵州承宣布政使司平越军民府，并改土官为流官，既；派遣汉人官员充任地方原本的土司家族职位，史称「改土归流」。5月11日，朝廷调集了；四川都指挥使司、贵州都指挥使司、云南都指挥使司、湖广都指挥使司、广西都指挥使司、陕西都指挥使司、浙江都指挥使司、陕西行都指挥使司、河南都指挥使司、山东都指挥使司、万全都指挥使司、山西行都指挥使司，等地的明军精锐总计17万余人直压播州宣慰使司四境内。待按其部署调足24万大军后，即开始了进剿准备，近邻重庆府綦江县还调集了三千兵，由明重庆卫右参将：房嘉宠，作为先锋捕杀了播州宣慰使司叛军三十人。6月14日，叛贼首领：杨应龙，得知大战迫在眉睫，便积极谋划准备，又在播州军师：孙时泰，的建议下提但“应乘朝廷大军尚未集结之际，宜先破重庆府綦江县，直捣成都府，劫蜀亲王为质。”
于是叛贼首领就趁着官军暂未集结，而内地防守空虚之际，率重兵围攻了重庆府綦江县。当地明军与之展开惨烈的守城战。6月17日，明重庆卫游击将军：张良贤，在旧东溪堡与播州宣慰使司叛军遭遇，在这场遭遇战中，明军占据了上风。6月20日，明重庆卫右参将、明重庆卫游击将军与播州宣慰使司叛军战于城下，各有伤亡，明重庆卫游击将军还被叛军包围了七层。不过他幸运地杀出了重围，但命运却在第二天开始倒向播州宣慰使司叛军这方。6月21日，叛贼首领率领数万兵马以众击寡，对綦江县城内实施铁壁合围，明重庆卫右参将亲自登上城楼，朝叛军施放火砖。但很不幸的是〈火砖〉居然误入了火药桶内，导致明军士兵烧死数人，明重庆卫右参将本人也被烧伤了。其中叛贼首领还率领军队，随即攻上城墙，与重庆卫守军进行巷战，明军力战不支，明军争先恐后从水上逃跑，这一点叛军们也看得很准。眼看大势已去，于是明重庆卫右参将：房嘉宠，就杀死了自己的妻子，与明重庆卫游击将军：张良贤、明重庆卫百户：蒋光升，等人一道赴敌全部阵亡。仅有明綦江县守备：胡汝宁，跳水溺亡。播州宣慰使司叛军当即就占领了綦江县，又在播州军师：孙时泰，的建议下直取重庆府重庆卫，攻占了成都府，劫持明蜀恭亲王：朱奉铨，来为人质。同时还用明蜀恭亲王来威胁明军，向地方守军传话说道“我只是为了扩张地盘，希望尔等回去转告朝廷，能够再次赦免我。”
然而叛贼首领却并没有长远的考虑，他只想争夺地盘，希望还像过去一样得到朝廷赦免，但在试过无效之后再加上明军不断集结，迫使他不得不撤离成都府放弃明蜀恭亲王。并下令释放囚犯、劫财、放火、掳掠青壮男女，屠杀部分老弱居民，投尸入江，便挥师弃城而去。在播州宣慰使司叛军铁蹄卷起的滚滚烟尘里，罹难者的尸体覆盖了江面，鲜血把江水染成了红色，县城外至大窝铺一百五十里范围内，百姓逃散，人烟绝迹……。他在綦江县官坝堡、三溪堡、母渡堡、小河堡，等地纵兵抢劫，掳掠人口，强令部分老弱军民守营、少壮做搬运苦力，还强 暴妇女，反抗者均惨遭杀害。在綦江县扶欢堡屠杀居民，尸横遍野，血流成河。不计其数的平民尸体顺江漂出，惨不忍睹！随后叛军先屯兵于三溪堡，立界碑于三溪堡、母渡堡、东乡坝，之间声称所占土地为［杨氏宣慰使官庄］并声称；重庆府江津县、合州，乃是播州宣慰使司故土？只因明军屯兵于重庆府南川县、泸州合江县一带，才让叛贼首领不敢贸然挺进。9月12日，缅甸军民宣慰使司兼东吁王朝国主良渊王：明耶仰达梅（汉名：莽雍罕）派遣长子：阿那毕隆，率领1百头战象、5百名骑兵、2千名士卒征讨孟拱城、孟养长官使司。导致明孟养长官使：思轰，立刻率大军在内巴布山固守，但因兵力薄弱，不支缅军败北，随即渡河扎营进行坚守，并派人请援。很快云南承宣布政使司当局就令干崖宣抚使司、南甸宣抚使司土兵赶赴金沙江救援，又令明蛮莫安抚使：思正，出兵坎哈城截断缅军归路。打得缅军被击溃。10月初7日，明神宗得知消息事情后大怒，当即就下令剥夺明四川总镇巡抚：谭希思、明贵州总镇巡抚：江东之，的职位，以明都察院右副都御史：郭子章，代替「贵州总镇巡抚」一职，在以明湖广川贵总督：李化龙，代替〈四川总镇巡抚〉一职。并调明四川都指挥同知：刘綎、明大同总镇总兵：麻贵、明湖广总镇总兵：陈璘、明蓟州总镇总兵：董一元，迅速集合。所有南征众将，都统一划归到明湖广川贵总督兼四川总镇巡抚：李化龙，的指挥下。还命令明湖广川贵总督负责，驻守在四川承宣布政使司重庆府进行军事调度。11月初9日，叛贼首领又屯兵官坝堡，声称窥蜀，然后悄悄回师东进，焚烧东坡烂桥，使得黄平安抚使司、贵州承宣布政使司石阡府龙泉坪长官使司，两处所在告急。接着播州宣慰使司叛军，又进兵贵州都指挥使司偏桥卫，前去掠夺兴隆卫、镇远卫，打通黔楚线，后兵分五路攻破贵州承宣布政使司石阡府龙泉坪长官使司。很快明湖广川贵总督兼四川总镇巡抚，就商议要安置重兵万人，据守要害，以打通湖广承宣布政使司、贵州承宣布政使司，这两处通道。但是明贵州总镇总兵：童元镇，却拥兵在铜仁府不敢上前，被革职戴罪立功，改由明四川总镇副总兵：李应祥，代替，还命明都察院右佥都御史：江铎，巡抚偏桥卫、镇远卫、镇远府，以监视明偏桥卫指挥使：陈天宠，好防止他勾结播州宣慰使司叛军。明万历二十八年1600年正月12日，叛贼首领：杨应龙，统兵数万，从五路攻陷了贵州承宣布政使司石阡府龙泉坪长官使司，逼得朝廷讷各布政司人马会剿。