1688年郎世宁生于意大利米兰市，19岁入热那亚耶稣会。不久即运用他的艺术才华为该市修道院内小教堂绘了两幅宗教画。那时欧洲知识分子对中国文化极为向往，年甫弱冠的郎世宁就请求该会派他前往中国。清康熙帝五十四年（1715）作为天主教耶稣会的修道士来中国传教。11月获康熙皇帝召见。当时康熙61岁，酷爱艺术与科学，虽然不赞成郎世宁所信仰的宗教，却把他当做一位艺术家看待，甚为礼遇。康熙对他说：“西方的教义违反中国正统思想，只因为传教士懂得数学基本原理，国家才予以聘用。”
他又表示诧异道：“你怎能老是关怀你尚未进入的未来世界而漠视现实的世界？其实万物是各得其所的。”
旋即派郎世宁为宫廷画师，不给他传教的机会。宫廷画师每日清晨从北京东华门附近的寓所步行进宫，七时向宫门禁卫报到。在一所坐落于庭院与御花园之间的画室内作画，直到下午五时为止。这间屋子夏天炎热，冬天严寒，画师必须把一缸缸颜料放在小炭炉上烘着以免凝结。除绘画外他们还得修习汉文与满文。康熙不喜欢油画，因为年代久了就会变得黑乎乎的，模糊不清。于是郎世宁与其他欧籍画师学习使用胶质颜料在绢上作画的艰难技巧。一笔下去就不能再加第二笔，也不容修改润饰。笔触偶有踌躇，或下笔太重，那幅画就毁了。宫廷画家都依照宋人郭熙定的原则作画：“山水画中，画山盈丈，树木盈尺，马盈寸，人物盈十分之一寸。”
平行线条就是不折不扣地平行下去。在郎世宁看来，中国绘画的远近配合观念彻底错误。他向康熙建议设立一所绘画学校，不获采纳。焦点透视画是产生于欧洲的一个画种，它运用几何学、物理学、光学等，为的是在平面的画幅上更真实地表现出自然界立体状貌。这种与中国传统技法迥异的绘画方法也随欧洲传教士进入了清朝内廷，郎世宁对于这一绘画方法的传播起了极为主要的作用。雍正年间学者年希尧在郎世宁的帮助下，出版了首次在中国介绍西画焦点透视法的专著《视学》，序言中特别说明曾受益于翰林院画院的“郎学士”中国画中对物的视点不止一个而是几个，视线的角度不是固定的，所以画家在同一幅画中能对山水或庭园表现不同的视点与角度。郎世宁的作画题材由皇帝指定。人像必须画平板板的正面，不能画阴影，人们以为像上的阴影“好似脸上的斑点瑕疵”。1722年康熙驾崩，皇四子胤禛即位，即雍正继位，传教士皆逢厄运，唯有在宫廷服务的教士受到特殊礼遇，向中国的皇帝和宫廷画家展示了欧洲明暗画法的魅力。作于雍正元年(1723年)的《聚瑞图》轴、雍正二年(1724年)的《松献英芝图》轴和雍正六年(1728年)的《百骏图》卷等画幅，都显示了郎世宁坚实的写实功底，体现了他早期绘画的特色和面貌，具有浓厚鲜明的欧洲绘画风格和情调。在雍正年间，郎世宁根据皇帝的旨意，向中国的宫廷画家斑达里沙、八十、孙威凤、王珓、葛曙和永泰等人传授欧洲的油画技艺，从此，纯属欧洲绘画品种的油画，在清朝的宫廷内也开始流行。从清代内务府造办处的档案中得知，在这段时间里，郎世宁创作了不少作品，但是保存至今的只是其中的一部分，大多已经失传了。雍正二年(1724年)，皇帝开始大规模地扩建圆明园，这为郎世宁提供了发挥其创作才能的极好机会。他有较长一段时间居住在这座东方名园内，画了许多装饰殿堂的绘画作品。其中既有欧洲风格的油画，还有在平面上表现纵深立体效果的欧洲焦点透视画。雍正皇帝对于这位洋画师的作品十分赞赏，曾经对一幅人物画的图稿做了如下评语:“此样画得好！”
在宫廷之外，郎世宁还与雍正皇帝的几个同父异母弟弟关系颇为密切，如怡亲王允祥、果亲王允礼、慎郡王允禧等，为他们作画，并有多件作品流传至今。如《果亲王允礼像》页(北京故宫博物院收藏)、《八骏图》横幅(江西省博物馆收藏)、《马图》册(上海博物馆收藏)等。这些作品和这一现象，一方面说明了郎世宁在宫廷之外频繁的艺术活动，另一方面也说明了在当时的满洲贵族圈子里，玩赏欧洲风味的艺术品是一种流行的时尚。雍正在位13年，由乾隆继承大统。乾隆皇帝雅好书画诗文，在位期间重视宫廷绘画的发展，所以从康熙时就入宫的画家郎世宁仍然得到重用，成为宫廷画家中的佼佼者。乾隆登基时年24岁，每日必去画室看郎世宁作画。而且从现存的郎世宁作品上看，弘历在即位前任宝亲王期间，就与郎世宁相识，并有颇多接触，关系甚为密切。即位后的乾隆皇帝多次颁赐钱和实物奖赏宫廷画家，几乎每次都有郎世宁的份儿，与宫廷画家中的元老冷枚、唐岱等人待遇相同。后来乾隆皇帝还为郎世宁举行了非常隆重的七十岁寿辰祝寿仪式，赏赐寿礼甚丰，并亲笔书写了祝词。这时郎世宁已77岁，谙习内廷事务，于是教会高级人士令他向皇帝呈递奏折，此举很危险。某日乾隆照常来看他作画，郎世宁匍匐跪下，说了几句有关“我们的神圣教律”遭受谴责之类的话后，就从怀中掏出一卷用黄绸包裹的耶稣会奏折呈上。当时内廷太监看见郎世宁的大胆举动，都吓得心惊胆战，乾隆却温和地说：“朕并没谴责你们的宗教，朕只是禁止臣民皈依罢了。”
从此以后，郎世宁每晨入宫必受搜查，以保证他的确没有怀带什么奏折。1746年有5名本笃会传教士判处死刑。一日乾隆命郎世宁呈一幅新画的画稿时，他又跪下说：“求陛下对我们忧伤戚戚的宗教开恩。”
乾隆面有愠色，不置答复，皇帝的决定是不能更改的。不过郎世宁在宫中也有轻松的时刻。某日乾隆见妃嫔环绕左右时郎世宁颇感局促不安，就问他：“卿看她们之中谁最美？”
郎世宁答道：“天子的妃嫔个个都美。”
乾隆又追问：“昨天那几个妃嫔中，卿最欣赏谁？”
“微臣没看她们，当时正在数宫殿上的瓷瓦。”
“瓷瓦有多少块？”
郎世宁回答：“30块。”
皇上命太监去数，果然不错。此后郎氏就没再受作弄。不过他还是奉命描绘一幅帝后及11名妃嫔在一起的图像，画题是：“心写治平”。这是郎世宁所绘二百幅人物中最著名的一幅。乾隆仅在该画完竣、七十万寿及让位时看过此画三次。随即将画密封于盒内，旨谕有谁窃视此画，必凌迟处死。乾隆要修建圆明园为夏宫，郎世宁又秉旨设计图则。乾隆命郎世宁起草建筑图样进说：“就采用欧夷的样式吧。”
从那幅带有巍峨壮丽巴洛克风格的蓝图中，可以见到建筑上的主要旨趣，大理石圆柱以及意大利式豪华富丽的螺旋形柱头装饰。不过，屋顶上金碧辉煌的琉璃瓦和用兽形装饰的飞檐，却是中国传统式样。这项工程于1747年至1759年间进行。康熙、雍正、乾隆三朝的百余年间，清朝中央政权与西北蒙古族各部和维吾尔族回部争战频繁，终于在乾隆中期平定了蒙古族厄鲁特部和回部的叛乱，使得西北的边境有了一个相对安定的和平局面。为此乾隆皇帝在宫廷画家中挑选了以郎世宁为首的中外画家，创作了一系列史诗般的画幅。乾隆十九年(1754年)，厄鲁特蒙古族的杜尔伯特部首领车凌、车凌乌巴什、车凌孟克(合称为三车凌)以及厄鲁特蒙古族的辉特部首领阿睦尔撒纳，相继归顺清朝，乾隆皇帝特地在承德的热河行宫避暑山庄举行盛大仪式表示庆贺。时年66岁的郎世宁和另外两位欧洲传教士画家王致诚、艾启蒙等一起，赶赴承德，画了一批蒙古族归顺首领的油画人物半身肖像。后来又根据此行搜集的素材，郎世宁和其他中外画家共同完成了两幅大型的历史画:《乾隆万树园赐宴图》横幅(北京故宫博物院收藏)和《乾隆观马术图》横幅(北京故宫博物院收藏)。这两幅画完成之后，张贴在避暑山庄内“卷阿胜境”殿的东西墙上。郎世宁描绘这一主题的绘画作品还有《阿玉锡持矛荡寇图》卷(台北故宫博物院收藏)、《玛瑺斫阵图》卷(有两幅，台北故宫博物院和德国柏林东亚美术馆收藏)、《哈萨克贡马图》卷(法国巴黎吉美博物馆收藏)等。从乾隆二十七年，(1762年)开始，郎世宁和王致诚、艾启蒙、安德义一起为铜版组画《乾隆平定准部回部战图》册(又称《乾隆平定西域战图》册，北京故宫博物院等很多博物馆中均有收藏)绘制图稿。这套十六幅的图稿后来通过广州粤海关将其送往法国巴黎镌刻成铜版刷印，成为宫廷艺术的珍品之一。铜版画草稿主要是由郎世宁负责，他画了其中的若干幅，还用拉丁文和法文写了具体说明。遗憾的是当这套铜版组画竣工从法国运回中国时，郎世宁已经因病去世了。后来清朝宫廷仿照《乾隆平定准部回部战图》绘刻了一系列表现征战场面的铜版组画，这些画幅是由清宫内供职的中国画家制作的，它们成为中国最早的铜版画作品，其中郎世宁的开创之功不可没。参与长春园欧洲式样建筑物的设计和施工。郎世宁除了作画外，还于乾隆十二年(公元1747年)参与了圆明园内长春园欧洲式样建筑物(俗称西洋楼)的设计和施工。大概就在郎世宁为修建长春园工作期间，一度担任过掌管皇家园林工作的奉宸苑苑卿的职务，官职为正三品。乾隆三十一年六月初十日(公元1766年7月16日)，郎世宁在他七十八周岁生日的前三天，病逝于北京，其遗骸安葬在北京城西阜成门外的欧洲传教士墓地内。乾隆皇帝对于郎世宁的去世甚为关切，特地下旨为其料理丧事。郎世宁的墓碑上刻着皇帝旨谕:“乾隆三十一年六月初十日奉旨:西洋人郎世宁自康熙年间入值内廷，颇著勤慎，曾赏给三品顶戴。今患病溘逝，念其行走年久，齿近八旬，著照戴进贤之例，加恩给予侍郎衔，并赏给内务府银叁佰两料理丧事，以示优恤。钦此。”
墓碑的正中下方为汉字:“耶稣会士郎公之墓”，左边为拉丁文的墓志。