就在八条房繁与芳贺高定、君岛高胤、多功长朝、盐谷由纲等宇都宫家重臣们攻灭一度横行下野诸郡的壬生家之后，上杉政虎、八条景定也在此期间将联军十四万五千余兵分多路南下攻打北条领。 面对多路袭来、声势浩大，旌旗辎重绵亘百余里的联军，感到恐惧和茫然的绝不只是北条氏政一个人。 他本人固然可以选择与联军对抗到底，但是北条家的不少家臣和旗下国人领主此时此刻却不愿陪着他一块玩完。 天文十九年，八月五日，继松山城城主上田朝直、胜沼城城主三田纲秀归降联军之后，北条家旗下武藏国人领主的户仓城城主大石定久也放弃抵抗，开城投降联军。 数天之后，江户城城代之一的太田康资（远山纲景女婿）斩了驻守在城内的北条家重臣富永直胜和远山隼人佐（远山纲景之子）之后，开城归降联军。 太田康资是一个身高六尺以上，筋骨粗壮，能力敌三十多人的猛将。原本江户城就是江户太田家的领地，更何况还是太田资高（太田道灌之孙，太田康资之父）主动降服北条家。最后北条氏纲反而配置了家中宿老远山纲景为城代，驻守在江户城的二之丸，来了个鸠占鹊巢。 北条氏康在继任家督之后为了加强对南武藏重镇要地江户城的控制，将重臣富永直胜配置到江户城的本丸担任城代。而太田康资这个原本的江户城城主都降格成了城代，反而被北条氏康安排进驻在江户城最外围的三之丸（香月亭）驻守。 不仅如此，北条氏康还慢慢蚕食江户太田家的领地，这就让太田康资十分不满。尽管江户太田家与扇谷上杉家有过节（太田道灌被扇谷上杉家暗杀），可扇谷上杉家也没做出鸠占鹊巢的事情来。 太田康资见北条家在关东诸国连战连败，损兵折将之后，就发觉自己夺回江户城主导权的时候到了，毫不犹豫的以召开宴会为由，诱杀了自己的义兄远山隼人佐和监视自己的北条家重臣富永直胜。 有了南武藏猛将太田康资的加入，联军的士气更加高昂。 上杉政虎和八条景定在商议过后决定，一一安堵归降领主们的领地，南武藏、相模各地的北条家家臣、国人领主见状，不是举城而降，就是弃城而逃。 这一连串大规模的叛降行动对北条家无疑是一个致命的打击。 因为它不但极大地削弱了北条家的势力，而且将北条家的领地肢解得七零八落，致使净福寺城、三崎城、玉绳城和剩下来的其他城池兵砦皆被联军一块一块地分割包围，彼此道路阻断，消息隔绝，只能各自为战。 在这样的形势下，北条氏政预感那些尚未投降的城池兵砦很可能也会叛降，只是时间问题而已。可是他却对此无能为力。 随着联军的攻势越来越猛烈，北条家的地盘也在一天天的缩小。 八月十日，净福寺城（由井城）守将大石远江守、大石信浓守等人无力抵挡联军的凌厉攻势，只好将年岁尚幼的大石定久养子北条氏照暗杀，并举城投降联军。 担任联军先阵的太田资正所部三千余军势在越过武藏和相模交界处的信浓坂，攻入相模国境内之后，津久井城城主内藤康行（内藤家原为扇谷上杉家家臣）在失去外援的情况下只好向联军开城投降。另外，津久井城所囤积的两万石粮草也成了联军的战利品。 在各路联军的强大攻势之下，津久井郡、爱甲郡、高座郡等地也先后被联军夺取。 身在镰仓的足利赖康得知上杉军势如破竹袭来后，当即放弃镰仓府出逃，在逃往小田原城的途中遭遇落武者狩，其首级随后被当地领民以十五贯钱的价格卖给了联军。 攻入相模之后的太田资正更是率部一举击溃了前来抵御联军侵攻的松田盛秀部两千余军势，随后趁胜攻至小田原城外，一路上还焚毁了小田原城周边的所有神社、寺庙、民居。 得知此事后的北条氏政一怒之下将太田资正嫡子太田氏资斩首示众，勒令妹妹长林院出家为尼。 而此时，今川义元才为北条家送来了五百挺铁炮和一千余援军，协助北条家防御小田原城。武田晴信则是送来了一千张弓、一百挺铁炮以及五百余援军进入小田原城协防。 八月十五日，上杉政虎、八条景定于相模高丽寺山设下本阵，并且调度联军将小田原城团团包围起来，并发起了第一波攻击。 但是联军在攻打小田原城的莲池门之际，被以逸待劳的北条军用大量弓矢、铁炮、滚木礌石杀伤，因此损失惨重，无法攻破小田原城外围的总构。 之后，联军各部更是不分昼夜地从四面猛攻，付出了重大伤亡，但是一连打了十多天，小田原城还是岿然不动。 联军各部也是筋疲力尽，以太田城城主佐竹义昭、小田城城主小田氏治等人为首的常陆大名纷纷请求上杉政虎、八条景定就此退兵停战，解除对小田原城的围困。 就连越后上杉家重臣中条藤资、色部胜长等人也以“小田原城易守难攻，我军深入敌后，恐有变，应尽早收兵”为由，接连劝说上杉政虎和八条景定。 可对攻取相模全境志在必得的八条景定，则是坚决不同意参阵诸将退兵停战的请求。他立即告知参阵诸将：“我等大举攻入坂东腹地，自应攻落小田原城，此乃一劳永逸之举。而今坂东诸国皆已望风归降，小田原城只不过是一座孤城而已，不可能坚持太久，眼看马上就要成功，岂能弃之而去？”
随后，八条景定就派遣使者传令联军各部：“小田原城一天未破，师必不还，胆敢言班师者——斩！”
如此一来，参阵的联军诸将只好收声，可还是有人对此不服，偷偷向身在河越城没有随大军南下的上杉宪政、足利藤氏进言，让他们出面来劝说上杉政虎和八条景定。 几天之后，留守在河越城的上杉宪政、足利藤氏就派遣使者致信上杉政虎和八条景定，意思就是让他们尽快撤兵。 八条景定就立刻回信上杉宪政和足利藤氏，坚持认为小田原城必可攻落。 为了加强说服力，八条景定特意派遣此次随同出阵的原山内上杉家重臣长野业正带着回信前往河越城，向上杉宪政和足利藤氏当面分析眼下相模的形势，并且报告前线的战况。 长野业正进入河越城之后，就禀报上杉宪政和足利藤氏：“伊势家原来所占的领地虽然不小，但是上下离心离德，且如今大部都已归降，号令所行，唯小田原城一城而已！伊势家上下皆智竭力穷，朝夕之间即可攻克；倘若退兵停战，贼势复振，一旦各地敌军再度联合，其后必定更难对付！”
上杉宪政和足利藤氏听完长野业正的进言后，再也不提撤兵一事了。 上下既已取得一致，攻克小田原城也就只是时间问题了。为了避免更多的伤亡，八条景定还让先前主动归降联军的太田康资、内藤康行等人给固守在小田原城内的北条氏康、北条氏政等人写劝降信，对他们晓以利害、分析祸福。 可北条氏政在收到劝降信后却不予理会，仍然意图负隅顽抗，准备与联军血战到底。 因为北条氏政眼下还存有一线希望，那就是来自西面今川家和武田家的援军。 可是，从几个月前今川义元和武田晴信就已经答应要出兵援救，如今几个月的时间都过去了，今川义元和武田晴信都在哪里呢？ 今川义元和武田晴信都还待在他们的本据里面，这几个多月来，他们不约而同地一直按兵不动，都在坐山观虎斗。 救当然要救，但必须考虑什么时候才能救，今川义元和武田晴信都打算拿捏一个最恰当的火候。这个火候就是在北条家和联军打得两败俱伤而小田原城将陷未陷之际。 只有在北条家、联军两方的有生力量都被最大限度地耗尽之后，今川义元和武田晴信才会乘虚而入，后发制人，一举进占关东诸国，坐收渔翁之利！