第二年年初讨江夏，又回兵平定豫章、庐陵。周瑜留下来镇守巴丘。建安五年四月，孙策遇刺身亡，时年二十六岁，临终把军国大事托付孙权。孙权统业时，年龄尚小，只有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵数郡，其偏远险要之处也尚未全附。天下英雄豪杰散在各个州郡，并未和孙氏建立起君臣之间相互依赖的关系。张昭和周瑜等人认为孙权能与他们一起成就大业，所以倾心服侍他。周瑜从外地带兵前来奔丧，留在吴郡孙权身边任中护军，同长史张昭共同掌管军政大事。当时孙权只是将军，宾客礼节都很简单，唯独周瑜用君臣的礼节表达对孙权的支持。周瑜一次对鲁肃说道：“过去马援答复光武帝说过，‘当今之世，非但君择臣，臣亦择君’。如今我的主人孙权亲信贤人智士，接纳奇才异能，我听说古代哲人的神秘论证，接承天命替代刘氏者，必定起于东南，推算历数观察形势，最终会造建起帝王基业，与天命相符合，也正在东南。现在正是有识有志之士归附英杰的时代。我正通晓此理啊！”
并向孙权推荐鲁肃，说他有才干，可为辅佐之臣。建议孙权应该多方搜罗鲁肃这样的人才，以成就大业，不能让他们流散外地。曹操在官渡之战打败袁绍后，在建安七年，下书责令孙权送人质到曹操这里。孙权便召集群臣会商。大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣犹豫再三，不能决断。孙权本意不想送人质。于是，他只带周瑜一人到母亲面前议定此事。