张绣准备同意，贾诩却当着张绣的面回绝了袁绍的来使，准确地指出袁绍不能容人，而投降曹操有三点优势：曹操挟天子令诸侯，名正言顺；曹操兵力较弱，更愿意拉拢盟友；曹操志向远大，一定能够不计前嫌。张绣听从贾诩的建议，率众归顺曹操。曹操闻讯后大喜，亲自接见贾诩，执其手说：“使我的信誉扬于天下的人，是你啊！”
曹操拜贾诩为执金吾，封都亭侯，迁冀州牧。由于当时冀州为袁绍所占，贾诩便留参司空军事，同时拜张绣为扬武将军，并让其子曹均娶张绣之女为妻。建安五年（200年），曹操与袁绍战于官渡。曹军军粮用尽，曹操问计于贾诩，贾诩说：“您在精明、勇敢、用人、决断四个方面都胜过袁绍，之所以相持半年不能过取胜，是想顾及周全啊，抓住机会，便能很快取胜。”
曹操称善，后来抓住机会偷袭乌巢，一举战胜袁绍。河北平定后，曹操领冀州牧，改任贾诩为太中大夫。建安十三年（208年），曹操占领荆州，想乘机顺江东下。贾诩劝阻，说应该安抚百，等待时机，曹不，结果在赤壁之战中大败而归。建安十六年（211年），以韩遂、马超为首的十部军，聚集十余万人马，据守潼关抗曹。马超受挫后，提出划河为界的条件，被曹操拒绝。马超多次前来挑战，曹操坚守不出，使马超欲急战速胜不得。九月，再次提出划地为界的要求，并送子为人质。贾诩认为可以表面上假意应允，麻痹对方，实际积极准备，伺机歼敌。曹操又问贾诩如何破敌，贾诩说：“离间他们。”
曹操采用他的计谋，写书离间马超和韩遂，使他们内乱。曹操视时机成熟，主动对关中军发起进攻，大胜而归。建安二十二年（217年），当时曹操未立太子，曹丕为五官将，而临菑侯曹植才名方盛，曹丕派人求计于贾诩，贾诩说：“但愿将军能够弘扬道德，培养气度，实践士人的责任和义务，勤勤恳恳，孜孜不倦，不做违背孝道的事情，也就可以了。”
曹丕听从了他的建议，刻意磨练自己。后来，曹操私下问贾诩对立嗣的看法，贾诩闭口不答，曹操问他为何不答，贾诩说：“我在想袁绍和刘表啊。”
曹操大笑，于是于该年立曹丕为太子。贾诩认为自己非曹操旧臣，却策谋深长，所以怕曹操猜嫌，于是采取自保策略，闭门自守，不与别人私下交往，他子女婚嫁也不攀结权贵，当时天下谈论智谋之士时都十分推崇他。黄初元年（220年），曹丕即位，为报贾诩之恩，拜贾诩为太尉，进爵魏寿乡侯，增食邑三百，前后共八百户。又分食邑二百，封其幼子贾访为列侯，任命其长子贾穆为驸马都尉。黄初四年（223年）三月，曹丕首征东吴，未达到预期战果。当初，曹丕便问计于贾诩：“我想统一天下，吴、蜀应先征讨哪个？”
贾诩建议应先治理好再动武，曹丕不听，果然无功而返。同年六月甲申日（8月11日），贾诩去世，终年七十七岁，谥号肃侯，贾穆袭爵。多年后，贾诩与王朗、曹真、辛毗配享魏文帝庙。贾诩在董卓死后，献计于其旧部李傕、郭汜，助其反攻长安。后成为张绣的谋士，张绣曾用他的计策两次击败曹操。官渡之战时，贾诩力主与袁绍决战。曹操与关中军相持渭南时，贾诩献离间计，瓦解马超、韩遂，使得曹操一举平定关中。在曹操承人的确定上，贾诩以袁绍、刘表为例，暗示曹操不可废长立幼，从而暗助了曹丕（即魏文帝）成为世子。在黄巾起事时，县丞王度起而应之，更烧掉中的仓库。县令逾城逃走，吏民负老携幼向东逃到渠丘山。此时尚在故乡的程昱命人去侦视王度，发现王度等人得空城不能固守，于是出城西五六里外止屯。程昱于是向县中大户薛房等人说：“如今王度等得到城郭也不能屯居，其势可以测知。他不过想趁机虏掠财物，并没有坚甲利兵以盈攻守之志。我们为何不相继回城守之？而且城高郭厚，又多谷米，如今若果还城找寻县令，共同坚守，王度必不能久待下去，那时向他攻击，王度便可破了。”
薛房等以为然，吏民却不肯相从，程昱只得无奈地说：“愚民不可共计大事。”
于是密遣数骑在东山上高举旗幡，令薛房等人望见，然后大呼：“贼兵已经攻至！”
便下山取城，吏民见势便跟随同去，终于找到县令，一共守城。后来王度等人来攻城，不能攻破，正欲退走。此时程昱率吏民开城门追击，王度败走。东阿由此得全。初平三年（192年），兖州刺史刘岱辟召程昱为用，程昱不应命出任。当时刘岱与袁绍、公孙瓒和亲，袁绍令妻子居于刘岱处，公孙瓒亦遣从事范方带兵助刘岱守地。后来袁绍与公孙瓒不和。公孙瓒击破袁绍军，于是遣使向刘岱说要收取袁绍的妻子，令刘岱遣上，并与袁绍绝交。公孙瓒又向范方下令：“若刘岱不遣上袁绍家小，便领兵回来。待我定了袁绍，就攻打刘岱。”
刘岱连日不能决议，别驾王彧向刘岱说：“程昱有谋略，能断大事。”
刘岱于是召见程昱问计，程昱说：“如果放弃袁绍这个近援而求于公孙瓒为远助，这等于求人于越地以拯救受溺的儿童一样。而且，公孙瓒亦非袁绍之敌，如今虽稍胜袁绍军队，但最终必为袁绍所擒。如果取其一朝一夕之势而不思虑长远的计划，将军您必败无疑。”
刘岱听从其计。于是范方领其兵归去，兵尚未至而公孙瓒已大为袁绍所破。刘岱表奏程昱为骑都尉，程昱却以身疾请辞。