刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，就有可能得民心、有成就。如今为得益州，失信于天下，能行吗?”庞统说：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随机权变才好。况且吞并弱小，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能说您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时就会被别人占了先机。”
刘备认为庞统说得有理，决定留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。益州牧刘璋和刘备在涪城相会，庞统献策：“今因此会，便可执之，则将军无用兵之劳而坐定一州也。”
刘备说：“初入他国，恩信未著，此不可也。”
《三国志·蜀书·庞统传》刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和军用物资，连战略要隘白水关也交给他督理，命他率兵去进击张鲁。刘璋交代完毕，就回了成都，刘备则率部到了葭萌关。此时的刘备实力大增，已有部众三万多人，车马整顿，兵甲鲜明，粮秣充足，士气振作。但他并末立即去进攻张鲁，而是停在葭萌，厚树恩德，以收民心。建安十七年212年十二月，刘备在葭萌关屯驻已经一年。庞统就战略问题，向刘备献上三条密计：“阴选精兵，昼夜兼道，径袭成都，璋既不武，又素无预备，大军卒至，一举便定，此上计也。杨怀、高沛，璋之名将，各仗强兵，据守关头，闻数有笺谏璋，使发遣将军还荆州。将军未至，遣与相闻，说荆州有急，欲还救之，并使装束，外作归形；此二子既服将军英名，又喜将军之去，计必乘轻骑来见，将军因此执之，进取其兵，乃向成都，此中计也。退还白帝，连引荆州，徐还图之，此下计也。若沉吟不去，将致大困，不可久矣”《三国志·蜀书·庞统传》。刘备认为中计有道理，依计而行。斩杨怀高沛，挥兵直指成都，一路势如破竹，所经过的地方都顺利攻克，很快便打到了涪城。在涪城，刘备大会将士，置酒作乐，志得意满。他乘着酒兴对庞统说：“今日之会，可谓乐矣。”
庞统却说：“伐人之国而以为欢，非仁者之兵也。”
时刘备已醉，怒道：“武王伐纣，前歌后舞，非仁者邪？卿言不当，宜速起出！”
于是庞统起身而退。刘备马上后悔了，请他回来。庞统回到原来的位置上坐下，不看刘备，也不道歉，饮食自若。刘备说：“向者之论，阿谁为失？”
庞统说：“君臣俱失”《三国志·蜀书·庞统传》。刘备大笑，酒宴上又恢复了欢乐的气氛。裴松之评价刘备和庞统的这次争论说：“谋袭刘璋，计虽出于统，然违义成功，本由诡道，心既内疚，则欢情自戢，故闻备称乐之言，不觉率尔而对也。备酣宴失时，事同乐祸，自比武王，曾无愧色，此备有非而统无失。其言‘君臣皆失’，盖分谤之言耳。”
214年，刘备调诸葛亮、张飞等人带兵攻克白帝、江州、江阳。不久，刘备包围雒城现今的德阳广汉一带。庞统率众攻城，被飞箭射中，死去。时年三十六岁。刘备极为痛惜，一说到庞统就流泪。为表彰他的功勋，任命他的父亲为议郎，后升任谏议大夫。刘备追赐庞统为关内侯，定其谥号为靖侯。庞统死后，葬于落凤坡，墓地只有简单的维护，据说这是刘备为其亲选的墓地，可府北看南，是一块风水宝地，现有墓碑一块。在庞统墓约2公里处，有刘备为其建的祠墓，三进四合布局，石木结构石墙、石柱、石漫、石柱廊、石窗，古朴敦厚、肃穆庄重。依次排列着山门、“龙凤”二师殿、“栖凤”殿、庞统陵墓。祠内存有庞统及诸葛亮雕塑像，历代匾联、碑刻、字画等大量珍贵文物史料。宋代文人陆游路过庞统祠墓时，曾作诗一首：鹿头山过庞士元墓士元死千载，凄恻过遗祠。海内常难合，天心岂易知。英雄千古恨，父老岁时思。苍藓无情极，秋来满断碑。庞统年轻时，为人朴钝，没有人赏识。只有他的叔父庞德公十分看重他，认为他不同寻常。当时，颍川人司马徽素有识人之名，庞统前往拜访。交谈后，司马徽对庞统十分欣赏，称他是南州首屈一指的人才。从此，庞统的名声渐渐显赫。庞德公将他与诸葛亮、司马徽并提，说孔明是卧龙，庞统是凤雏，司马徽是水镜。后来，庞统在本郡作了一名功曹。庞统有知人之明，他喜欢评判人品高下，乐于培养别人的声望，但是他称赞别人时，往往超过那人的实际才能，多有溢美之辞。他自己解释说，当今乱世，善人少而恶人多，宣扬好的榜样可以改善世风。周瑜帮助刘备攻取荆州，领南郡太守，庞统在周瑜手下作功曹。次年，周瑜去世，庞统送葬到吴地，深受吴人的器重。但之后，庞统返回荆州刘备处，成为一名从事。不久，刘备让庞统试任耒阳县令。庞统在任不理县务，治绩不佳，被免官。吴将鲁肃写信给刘备，推荐庞统，称其非百里之才；诸葛亮也向刘备推荐庞统。于是，刘备召见庞统，与之畅谈后，对他大为器重，任命他为治中从事，并和诸葛亮同为军师中郎将，对他的亲信仅次于诸葛亮。刘璋邀请刘备入益州共拒张鲁，使者法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫不决，庞统进言劝说刘备不要舍弃良机。刘备赞同庞统的观点，于是留诸葛亮、关羽等人镇守荆州，而自己则带领庞统等人进入益州。