驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安（今湖北公安北）的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守麋芳。麋芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。刚而自矜的关羽，却对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。南郡太守麋芳开城出降时，吕蒙在沙丘上庆祝南郡投降，虞翻此时劝吕蒙小心城中会有伏兵，江陵城中只有麋芳跟吴军是一心的；其他人居心叵测，劝吕蒙应尽快入城控制城池，吕蒙幡然醒悟、及时掌控城中要地，让原本想要伏击的人来不及设好埋伏。当时城内果然设有伏兵，因为吕蒙接纳虞翻的劝告，这次伏击才不成功。吕蒙将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。当时吕蒙手下有一个军士，与吕蒙一样是从淮河以北的汝南郡南渡而来。他拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震栗，以致路不拾遗。吕蒙还派人早晚慰问年长之人，关心他们的生活，补给不足。若有人生病，就送去医药，有人饥寒，就送去粮食和衣服。关羽府库中的财宝，吕蒙一毫不取，全部封存。当时关羽已被徐晃击败，闻江陵失守，更是惊慌，急忙撤军而回。回军途中，数次派人与吕蒙联络，吕蒙热情接待关羽派来的使者，带他到城中周游，让他到将士们家中去慰问，于是，有的人亲笔写信，说得到吕蒙厚待。使者回到关羽军中，将士们得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚超过了平时，故军无斗志。此时，孙权已先到达江陵，派陆逊攻占夷陵、秭归（今湖北秭归），切断关羽入川退路。关羽向驻扎上庸的蜀将刘封、孟达求援，被拒绝。关羽陷于进退失据，腹背受敌的困境，遂西走麦城（今湖北当阳东南）。是年十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围，西逃璋乡（当阳县东北），其部下皆降于孙权。孙权又派朱然、潘璋截断了他的道路，关羽父子最终为潘璋部司马马忠擒获，荆州遂定。当初，关羽曾梦见猪啮脚，自知不详，后来，果然被吕蒙的将士们斩首于临沮。江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作（后世人或猜测建安二十四年发生瘟疫，因史载吕蒙、孙皎、蒋钦死于同年，或猜测是吕蒙年轻时在战场上吃苦受累导致积劳成疾）。孙权时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令，在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑；如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命，又问吕蒙：“假如你不能再起来为我效力，谁可以代替你镇守江陵呢？”
吕蒙回答说：“朱然胆略、守业都充足有余，我认为他可以代替我接受任命。”
吕蒙最终在孙权内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权知后，愈益悲伤。吕蒙死后，其子吕霸袭爵。并赐给他守家墓的人家三百户，免收田赋的田地五十顷。吕蒙年轻时，曾因部下的事被江夏太守蔡遗告发，他一点也不怨恨。后来，豫章太守顾邵去世，孙权询问他应该让谁接替顾劭，他推荐蔡遗。孙权见他不念前嫌，十分高兴，笑着对他说：“君欲为祁奚耶”？于是用之。大将甘宁性情粗暴，轻于杀戮，不但经常违背吕蒙的心意，而且不时违犯孙权的命令。孙权对此，颇为恼火，吕蒙却总是为他说情，他认为，“天下未定，斗将如宁难得，宜容忍之。”
孙权听了吕蒙的话，厚待甘宁。后来，甘宁果然为东吴出了大力，立了大功。后甘宁厨房下一小童犯了过失。逃到吕蒙那里，吕蒙怕他遭甘宁杀害，便将其藏匿起来，没有马上将他送回。后甘宁带着礼物来拜谒吕蒙的母亲，要升堂见母时，吕蒙才叫出那小童来还给甘宁，甘宁答应不杀他。可是，过了一会儿，回到船上，甘宁却把小童捆在桑树上，亲自挽弓将他射死。然后，下令船上的人加固船的缆绳，自己解下衣服卧在船中。吕蒙闻后大怒，鸣鼓聚兵，准备上船进击甘宁。甘宁听到动静，故意躺着不起来。吕蒙的母亲光着脚跑来劝阻吕蒙：“至尊待汝如骨肉，属汝以大事，何有以私怒而欲攻杀甘宁？宁死之日，纵至尊不问，汝是为臣下非法。”
吕蒙平日非常孝敬，听了母亲的话，心里明白过来。他亲自来到甘宁船上，笑着招呼：“兴霸，老母待卿食，急上！”
甘宁满面羞愧，流着泪对吕蒙哽咽着说：“负卿”。于是，便去见吕蒙的母亲，并跟吕蒙欢宴竟日。起初，孙权对大将吕蒙说：“你现在当权掌管军中事务，不能不学习！”
吕蒙以军营中事务繁多为理由加以推辞。