第二年大赦，于是赦免蔡邕，准许他返回原籍，蔡邕自从放逐到被赦免，历时九个月。蔡邕正准备启程回郡的时候，五原太守王智为他送行。酒喝足后，王智起舞劝蔡邕，蔡邕不理他。王智是中常侍王甫的弟弟，本来很骄贵，丢了面子为宾客所嘲笑，就破口骂蔡邕说：“罪犯也敢轻侮我！”
蔡邕振衣而去。王智非常恨他，于是密告蔡邕心放怀怨，诽谤朝廷。灵帝宠幸的人也都诬陷他，蔡邕害怕无法幸免，于是逃命江海，远走吴会之地，往来依靠泰山羊氏，在吴地共待了十二年。中平六年（189年），灵帝去世，董卓任司空，专擅朝政，听说蔡邕的名气，于是征召他，蔡邕推说有病不能去。董卓大怒，骂道：“我有灭人三族的权力，蔡邕就算骄傲，也是不过转足之间的事而已。”
又急令州郡征召蔡邕到府。蔡邕不得已只好应命，被任命为代理祭酒，很受董卓敬重。又被举为高第，历任侍御史、治书御史、尚书，三天之内，遍历三台。又升任巴郡太守，被留任侍中。初平元年（190年），蔡邕被拜为左中郎将，跟随献帝迁都长安，被封为高阳乡侯。董卓的宾客部属想让朝廷尊崇董卓与太公相比，称尚父。董卓询问蔡邕的意见，蔡邕说：“太公辅周，奉命灭商，所以特号为太公。现在您的威德虽高，但相比尚父，我以为还不行。等到关东平定，陛下返还旧京，然后再讨论此事。”
董卓听了他的话。初平二年（191年）六月，发生地震，董卓为此询问蔡邕。蔡邕对他说：“地动，是阴盛侵阳，臣下不遵守国家制度引起的。前春天郊祀，公奉车驾，乘金华青盖，爪画两箱，远近都认为不合适。”
董卓于是改乘皂盖车。董卓看重蔡邕的才学，对他非常客气，一遇举行宴会，往往令蔡邕鼓琴助兴，蔡邕也有心出力。但董卓性格刚愎自用，蔡邕恨自己的话很少为董卓采纳，对堂弟蔡谷说：“董公性格刚烈而容易作恶，终究不能成事。我想东奔兖州，但是道路太远，不易达到，打算暂时逃到山东地区看看，怎么样？”
蔡谷说：“您的容貌与普通人不同，在路上走，看的人云集，这样，想躲起来，难啊！”
蔡邕才打消了这个主意。初平三年（192年），董卓被诛杀，蔡邕在司徒王允坐上，不知不觉说起董卓来，并为之叹息，脸色都变了。王允勃然大怒，呵斥他说：“董卓，是国家的大贼，差点倾覆了汉室。你作为臣子，应该一同愤恨，但你却想着自己受到的礼遇，忘记了操守！现在上天诛杀了有罪的人，你却反而为他感到伤痛，这难道不是和他一同作为逆贼吗？”
并随之将蔡邕收押交给廷尉治罪。蔡邕递上辞表道歉，请求受到刻额染墨、截断双脚的刑罚，以求继续完成汉史。士大夫大多同情并想要救他，没有成功。太尉马日磾听说后，急忙前往对王允说：“伯喈是旷世的奇才，清楚很多汉朝的事，应当让他续写解决后边的历史，让它成为一代重要的典籍。而且他忠诚孝顺的名声一向显著，获罪也没有缘由，杀了他岂不是会丧失威望吗？”
王允说：“过去汉武帝不杀司马迁，让他写出毁谤的书，流传于后世。现今国家中途衰落，政权不稳固，不能让奸邪谄媚的臣子在幼主旁边写文章。这既不能增益圣上的仁德，又令我们蒙受毁谤议论。”
马日磾离去后告诉别人说：“王允大概不能长久于世吧。有道德的人，是国家的纲纪；写作，是国家的典籍。废弃了纲纪与典籍，难道还能长久吗！”
蔡邕于是死在了监狱里。王允后悔了，想阻止杀他却来不及了。当时蔡邕六十岁（《后汉书》误作六十一岁）。群臣和士人没有不为他哭泣的。著名经学家郑玄听闻蔡邕的死讯后，叹息说：“汉朝的事，谁来考定啊！”
兖州、陈留郡间都画蔡邕的像来纪念他。蔡邕是汉代最后一位辞赋大家。其所作赋绝大多数为小赋，取材多样，切近生活，语言清新，往往直抒胸臆，富于世态人情，很有艺术的感染力。其中代表作品为《述行赋》。全赋短小精悍，感情沉痛，批判深刻，情辞俱佳，是汉末抒情小赋的力作。他小赋的题材多样，他甚至用以表现男女情爱，风格大胆而直率。《青衣赋》就是相当感人的作品。在这篇言情小赋中，他真实地坦露了对一位出身微贱的美女的爱情，以真挚的感情，表现了人情与封建礼法的矛盾撞击。蔡邕的散文长于碑记，工整黄雅，多用排偶，旧时颇受推重。蔡邕收集汉朝历史，没有看见写下来作后史。只有所作《灵纪》及十意，又补诸列传四十二篇，因李傕作乱散失，大多没有保存下来。所著诗、赋、碑、诔、铭、赞，连珠、箴、吊、论议、《独断》、《劝学》、《释诲》、《叙乐》、《女训》、《篆执》，祝文、章表、书记，共104篇传于世。蔡邕生平喜藏书，多至万余卷，晚年将所藏之书载数车悉数赠给王粲，家存藏书还有四千多卷。《隋书·经籍志》著录有其文集20卷，早佚。明人张溥辑有《蔡中郎集》二卷。丁绍仪《全汉诗·卷七》亦载其作品。严可均《全后汉文》卷69~卷80对其奏疏词赋等作品多有收录。蔡邕诗歌现流传有400多首。但由于当时战乱连年，没有保存原稿流传下来，均由其女蔡琰，在曹操的救助下，凭借惊人的记忆力默写而来。