秦始皇二十一年（公元前226年），秦王嬴政召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王嬴政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚，楚将项燕以四十万楚军应对二十万秦军。王翦因此称病辞朝，回归故里。[10-11]
不久，楚军故意示弱，且战且退，保留精锐部队从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，是为秦灭六国期间少有的败仗之一。
秦王嬴政听到这个消息，大为震怒，亲自乘快车奔往频阳，向王翦致歉，并答应加兵请求，王翦统领六十万大军启程[12]，王翦出征时向秦王“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”；出关前，又连续五次求赐美田，连部下也开始担心会不会太过份，王翦才说出了自己的用意：秦王生性多疑，如今秦国全国士兵尽交到自己手中，此时唯有向秦王诸多要求，才可以表明自己除了金钱以外别无他求，借此消除秦王怕他拥兵自立的疑惧。[13]
秦始皇二十三年（公元前224年），王翦领兵伐楚，大军抵达楚国国境之后整整一年坚壁不出，六十万士兵都囤积起来休养生息，甚至每天比赛投石以作娱乐。项燕的四十万楚军因为兵力相对较少而不敢强攻，一年后终于按捺不住，正当楚军在往东调动之际，王翦就率兵出击大破楚军，杀项燕于蕲，一年多后又俘虏楚王负刍，平定楚国[14-15]。随后王翦又南征百越，取得胜利。
此后，王翦的经历不详。一说他急流勇退，得以善终。[3]
人物成就
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平定叛乱
秦王嬴政八年（前239年），秦王嬴政命王弟长安君成蟜为主将，樊于期为副将率军攻打赵国，不料，长安君在樊于期的唆使下临阵倒戈，举兵反叛。
嬴政派王翦前往平叛。王翦派说客混进叛军，见到了长安君，递送了劝降书信，情理并用，恩威并施。长安君归降，叛乱平息。樊于期逃奔燕国。但可惜的是，长安君后来并没有保住性命。[3][16]
铲除吕氏
秦王嬴政即位之初由于年少，国政由相邦吕不韦所把持。吕不韦权倾朝野，又与太后偷情，见秦始皇日渐年长怕东窗事发想离开太后，又怕太后怨恨，所以献假宦官嫪毐给太后。
嫪毐与太后在秦故都雍城（今陕西凤翔）生下了两个私生子，以秦王假父自居。在太后的帮助下，嫪毐封长信侯，领有山阳、太原等地，自收党羽，在雍城长年经营，建立了庞大的势力。
秦王嬴政九年（前238年），嬴政前往太后所在的雍城行郊礼。王翦领兵镇压咸阳，派三万精锐保护秦王西行。秦王离开后，吕不韦在国都咸阳把持国政，王翦不动声色，调遣兵力，严阵以待，以防吕不韦伺机生变。嫪毐因淫乱宫闱的罪行败露，发动兵变，进攻秦王嬴政所在的蕲年宫，史称“蕲年宫之变”。秦王及时察觉了这一阴谋，抢先发兵平定叛乱，追斩嫪毐，在咸阳清洗了嫪毐集团数百人，因此事涉及吕不韦，不久就免去了其相邦之职。不久，在王翦的建议下，将其赐死，秦始皇全面掌握了国家权力。[3][17-18]
人物评价
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总评
王翦是秦国杰出的军事家，也是继白起之后，秦国不可多得的大将之材。作为秦代杰出的军事家，王翦主要战绩有破赵国都城邯郸，消灭燕、赵；以秦国绝大部分兵力消灭楚国，与其子王贲一并成为秦始皇兼灭六国的最大功臣。杰出的军事指挥才能使其与白起、李牧、廉颇并列为战国四大名将。王翦一生征战无数，他智而不暴、勇而多谋，在当时杀戮无度的战国时代显得极为可贵。秦始皇二十六年（前221年），秦国兼并了所有的诸侯国，统一天下，王翦和蒙恬立的战功最大[1][19]。王翦是唐朝琅琊王氏和太原王氏的始祖[20]。
历代评价
司马迁：“王氏、蒙氏功为多，名施于后世。”“王翦为秦将，夷六国，当是时，翦为宿将，始皇师之，然不能辅秦建德，固其根本，偷合取容，以至筊身。”[21]
王翦在三国志11中的形象设计
班固：“若秦因四世之胜，据河山之阻，任用白起、王翦豺狼之徒，奋其爪牙，禽猎六国，以并天下。穷武极诈，士民不附，卒隶之徒，还为敌仇，猋起云合，果共轧之、急城杀人盈城，争地杀人满野。孙、吴、商、白之徒，皆身诛戮于前，而国灭亡于后。报应之势，各以类至，其道然矣。”[22]
司马贞：“白起、王翦，俱善用兵。递为秦将，拔齐破荆。赵任马服，长平遂阬。楚陷李信，霸上卒行。贲、离继出，三代无名。”