出任南京守备太监后，郑和住进了私人府邸。
出于对父兄等亲人的深厚情感以及对幼年家庭生活的眷念，其府邸仍依其原姓称为“马府”。马府所在的街道也因之而得名马府街。
在南京内守备厅忙完一天政务后，每当夜深人静，已过知天命之年的郑和会情不自禁地回想起自己的童年，忆起儿时与父母兄妺在一起的快乐情景。回顾自己的大半生，不觉已步入晚年，仍孑然一身，心中不禁充满无限伤感，更加怀念远方的亲人。这时，郑和忽然产生一个想法：何不把哥哥马文铭的儿子过继至南京府中抚育？然后在南京安家立业，这在讲究“不孝有三，无后为大”的社会中是比较容易被接受的做法。
郑和公务缠身，不便回云南老家同哥哥商量此事，便派人到云南迎接哥哥马文铭一家人来南京观光游玩。
郑和作为朝廷重臣地位显赫，在云南昆阳家乡受到地方官员和乡亲们的尊敬，弟弟派人迎接自己全家到南京参观游玩，自然令马文铭十分高兴。
在南京游览之余，兄弟俩共叙衷肠，马文铭感到弟弟一切都好，唯一遗憾的是没有后人，自己没有什么可帮助弟弟的，如果将一个儿子过继给弟弟，弟弟就有后人了。
一日，哥哥马文铭在与郑和的闲聊中提起将自己一个儿子过继给他为养子，此议正中郑和下怀，两人不谋而合。
马文铭的长子马恩来聪明知礼，郑和十分喜爱，因顾虑哥哥不舍得，故迟疑没有开口。
马文铭看在眼里，主动要求把长子马恩来过继给郑和，郑和自然十分满意，满口答应。
宣德六年1431年，朝廷赐封郑和为“三保太监”，郑和十分高兴，正式将哥哥马文铭的长子马恩来过继为养子，取名郑赐。
郑赐后来生育两个儿子，长子郑万选、次子郑庭选。郑和的后裔主要有三支，分布在云南、暹罗泰国清迈和江苏南京。在云南故乡的一支系郑恩来长子所繁衍，其中一部分人在清代末年不堪官府压迫迁至暹罗泰国清迈，并与当地人通婚，现今泰国这支后裔约有二百余人，留在云南的一支约百余人。第三支则是由郑恩来次子繁衍的后代，主要留在南京，现有约二百五十余人，该分支还有二百余人左右后移居苏州。
迄今，郑和后裔子孙已繁衍约有二十余代。
当然此乃后话。
关于是否下西洋的辩论，以明宣宗朱瞻基的恩准得以重启。
在南京的日子里，虽远离了波涛汹涌的海洋，郑和仍心系大海，对海洋和航海事业充满向往。工作之暇，郑和与王景弘召集人员继续收集各类航海图经，进行整理，形成了全幅下西洋航海图。
不知是否因为下西洋的辩论，在辩论没多久，宣德五年1430年一月，朝廷中反对郑和下西洋活动的主要人物户部主事夏原吉即病故。
但另一名支持下西洋的锦衣卫指挥使王九亦挂印而去，自此消失于朝堂之上；但不知为何，江湖上渐渐多了关于“唐诗剑诀”的传说……
明宣宗朱瞻基尚且年轻，且自幼追随明成祖朱棣，对万邦来朝却是何等的向往。在永乐十一年1413年五月端午节，明成祖到南京东苑观看击球、射柳游戏，邀请文武大臣、各国使节一起观赏。在击射游戏进入高潮时朱棣十分高兴，笑着对身边的皇太孙朱瞻基说：“今天华夷之人欢聚，朕有一副对联，上联是万方玉帛风云会，你思对之。”朱瞻基想了一会儿，对道：“一统山河日月明”。明成祖大为赞赏，满意地点了点头。
下西洋之辩论，无胜者。
但明宣宗朱瞻基其实心向王九一方，但对朱棣向来的大手笔亦颇有微词。朱瞻基年轻时亲眼目睹了西洋各国来朝的盛况，心中早就有效仿祖父派遣船队下西洋的想法，无奈夏原吉等人极力阻挠，只能放弃。
在郑和停止下西洋的近十年时间里，来华的海外使臣越来越少，仅有邻近的占城、暹罗、爪哇等少数国家偶尔还派使臣来华朝贡，距离较远的阿拉伯地区和非洲东海岸国家和地区很少再派来使臣。随着夏原吉的去世，再也没有人能够阻拦他了。
宣德五年六月九日，明宣宗朱瞻基决定重启下西洋活动，颁诏任命郑和、王景弘为正使太监，前往海外，“各敬顺天道，抚辑人民，以共享太平之福”。
此时的郑和，已年近花甲之年，两鬓花白，但烈士暮年，壮心不已，他欣然接受了任务。
自永乐十九年1421年至宣德五年，朝廷停止了一切下西洋活动，十年的水浸日蚀，许多船只需要修补、加固以至更新，物资需要筹备、集中，水手、舵工、民艄、医生、通事等人员需要重新配备，有无数的准备工作要做。
九月七日，郑和派洪保太监等赴苏州，为下西洋准备船舶和物资。
宣德六年1431年，明宣宗朱瞻基以郑和忠心辅佐三帝永乐、洪熙、宣德三朝，敕封他“三保太监”。郑和小名“三保”，又信仰佛教，佛教有“佛、法、僧”三宝，所以人们又以“三宝”或“三宝太监”来称呼郑和。
但无论哪一种说法，都体现了百姓对郑和的尊重和敬仰。
至今，民间仍流传着许多关于“三宝保太监下西洋”的故事传说。
修缮天妃宫碑郑和接到明宣宗准备下西洋的诏令后，心中欣喜异常。他不顾年老体衰，立即与王景弘等人商讨具体方案，布置船舶、物资的准备工作。同时，郑和还奏请朝廷重建南京净觉寺。
净觉寺是南京的第一座清真寺，始建于洪武二十一年1388年，宣德五年1430年因火灾被毁。此时恰逢郑和准备七下西洋，重修净觉寺便显得格外迫切。不几天，明宣宗敕书郑和批准重建奏议，其工匠及材料费用可于南京内监官或工部支取应用。
重建后的净觉寺规模有了较大扩展，北起砂朱巷，东南至大街，西达马巷，成为南京进行教活动的主要场所。
同时，由于多年停止下西洋的一切活动，全国各地的天妃庙逐渐荒圮。为表示对天妃海神的尊敬，郑和又派人对南京、太仓、福建长乐等地的天妃宫庙进行了维修。