公元前202年，刘邦、项羽的楚汉之争分出胜负，在垓下之战中，韩信指挥汉军大破楚军，楚霸王项羽在乌江自刎，刘邦成为天命所归之人。
战后，刘邦迅速到达定陶，收缴了韩信的兵权，随后群臣劝进，刘邦顺应天意人愿，于定陶汜水之阳即位称帝，举行了盛大的登基大典，定国号为汉，汉朝自此立国。
刘邦称帝的定陶，即为今山东省菏泽市定陶区的前身。
定陶区位于山东省西南部，区境东邻巨野县、成武县，南连曹县，西、北与牡丹区接壤，距离菏泽市区20公里，全区总面积846平方公里。
定陶区境，上古时期称为陶，又名陶丘，为古陶国所在地。五帝之一的尧帝早年居于陶地，后来被封于唐地，因此号称陶唐氏。夏商时期，区境为三翮国所在地，周朝建立后，周天子将天下土地分封给各诸侯王进行统治，开国君主周武王的六弟姬振铎被封为曹伯建立曹国，
陶丘为曹国国都，陶丘古城遗址位于今马集镇费庄村北。
周平王东迁后，进入春秋时期，曹国于公元前487年被宋国灭国，享国558年，区境改属宋国管辖。春秋末期，著名政治家范蠡在辅佐越王勾践灭亡吴国后功成身退，后来定居于宋国陶丘经商，留下了“十九年间，三致千金”的财富神话，成为一代商祖。范蠡死后，埋葬于陶丘，定陶之名即始于此时。战国时期，区境仍属宋国管辖，直至公元前286年宋国被齐国、楚国、魏国三国联合灭国，
秦始皇统一六国的当年，即公元前221年，设置定陶县。
秦朝灭亡后楚汉相争，公元前202年，汉王刘邦在定陶汜水之阳登基称帝建立汉朝。西汉前期，彭越、刘恢、吕产、刘太、刘揖、刘武先后被封为梁王，
定陶均为梁国都城，直至刘武为梁王时期将国都迁出。刘武死后梁国被废除，定陶先后为济阴国国都、济阴郡治所、定陶国国都、济阴郡治所。东汉时期，定陶先后为定陶国国都、济阴郡治所、济阴国国都、济阴郡治所、济阴国国都。
三国时期，区境属曹魏统治区域，定陶为济阴郡治所，十六国时期基本延续不变。南北朝时期，区境属北朝统治区域，北魏统治时期，于公元527年置西兖州，
定陶县为西兖州、济阴郡治所，后治所迁至左城，即今马集乡左山寺一带，北周统治时期改西兖州为曹州。
隋朝开皇六年即公元586年，分定陶县地设置济阴县，济阴县城位于今曹县西北部。
唐朝贞观元年即公元627年，定陶县被废除，并入济阴县，区境为曹州济阴县定陶镇，唐、五代、北宋、金、元延续不变，北宋时曾于定陶置广济军，金朝统治时期被废除。朱元璋建立明朝后，济阴县被废除，后于
公元1371年复置定陶县，县城设于今定陶城区，即为今定陶区的前身。