在葡萄牙战船炮击上杉军所控制的国东半岛沿海城池兵砦后，造成上杉军两百余人伤亡、周边领民三百余人伤亡。
而后，葡萄牙人见上杉军毫无反抗之力，他们的老毛病就又犯了，直接在国东半岛的沿海的村落中进行大肆劫掠，毫不顾忌这些地区原本是大友领，并在临走时还掠走上百名领民。 小早川隆景、清水宗治、庄高资、忽那通著、田原亲贯等将见识到佛郎机炮的威力后，都不敢随意出城迎击，只能眼睁睁看着葡萄牙人扬长而去。 为此，小早川隆景就主动派遣使者前往府内馆，敦促大友宗麟不要执迷不悟，应尽早降服于上杉将军家的军门之下，可保一族安泰。而且，小早川隆景直接说明了天下六十六州重归一统指日可待，现任征夷大将军上杉谦信更是上承天意，下应民心。若是大友家继续负隅顽抗，那么先前所指认的“朝敌”、“佛敌”将无法轻易撤消。 然而，大友宗麟却选择了留信不报。在他看来，大友家旗下水军众仍然保持着一定战力，而且还有着葡萄牙战船的协助，至少府内馆一带上杉军是无法迫近的。 虽然葡萄牙战船暂时遏制了小早川隆景、清水宗治、庄高资、忽那通著、田原亲贯等部攻入丰后一国腹地的势头，但是却并不能同时阻止南九州的上杉军不断北上。 不过，葡萄牙战船在国东半岛的恶行还导致了大友家旗下水军众的极度不满，由于大友家旗下水军众的不少船夫都是出自国东半岛，他们在别府湾的海面上看到了葡萄牙战船对当地领民大肆劫掠，甚至还掠走不少领民后，皆不愿继续为大友家卖命。 岐部能登守、荒木右卫门、富来彦三郎、栉松新右卫门等人先后率麾下战船向上杉军投降，使得大友家更加势弱。 元龟三年，五月。 岛津义久、长宗我部元亲、西园寺公广、甘糟景持等人率四万五千余军势，在入田亲实、柴田绍安、户次玄三、志贺道益等人的引导下，顺利进入丰后境内，并沿着户次川迅速北上，兵锋直指大友家本据府内馆支城鹤贺城。 就在南九州上杉军在冈城设置本阵后不久，一则噩耗从南肥后传来——人吉城城主相良义阳于响野原被阿苏军讨取。 原本，相良义阳之父相良晴广与阿苏家重臣甲斐宗运之父亲宣交好。相良义阳在继承相良家家督之位后，曾多次与甲斐宗运交换誓书，一方面表示相良家希望与阿苏家长久和睦，另一方面则是准备联合起来抵御岛津家的不断北上。 随着相良义阳无力抵御岛津势凌厉攻势，被迫割地向上杉将军家投降后，相良家与阿苏家的盟约就此划上了终止符。 为了让新降服的相良家与仍忠于大友家的阿苏家彼此消耗，岛津义久、长宗我部元亲、西园寺公广、甘糟景持等人就催促着极不愿与曾经盟友刀兵相向的相良义阳担任南九州上杉军的先阵，出兵攻打阿苏家。 在相良义阳出兵阿苏领之前还自言自语道：“逆上杉将军家，则兵败地失，击阿苏家则违背累世之誓。败和不祥也，背誓则神佛必降罪之。进退维谷之际，不如出兵与甲斐民部大辅入道一战而亡，请罪先君于地下，以使子嗣长久矣。”随后，相良义阳就取来甲斐宗运所写的誓书，并将其烧毁。 相良义阳表面上征召了三千五百余军势，但他并不打算尽数用于攻入阿苏领。他配置本队八百军势，家臣东左京进担任先阵，配置五百余军势。至于剩余军势，则是令重臣深水赖方统辖，负责留守在八代郡边境以及护卫小荷驮队。 元龟三年，四月二十日，拂晓时分。 相良义阳率军途径白木神社之际，见一名少女手捧阵羽织而咳血，但很快就消失不见了。 就在相良军继续前进之时，相良义阳的旗印被大风吹断，蓑田信浓守、高桥骏河守、高塚上野介等诸多家臣都认为应停止进军。但相良义阳并没有采纳，反而下令继续进军，直至响野原。 蓑田信浓守、高桥骏河守、高塚上野介等家臣纷纷劝谏道：“臣等认为以响野原之地形设立本阵，并不适合防御，主公应选择利于防守之地。”
相良义阳仍然没有采纳家臣们的建议，反而执意要渡过鬼沙川后，在响野原设立本阵。 很快，坚志田城城主西村左卫门尉探知相良军已经大举渡过鬼沙川后，急忙派遣使者将此事告知当主阿苏惟将以及笔头家老甲斐宗运。 原本，甲斐宗运并不相信西村左卫门尉的话，他还妥善存放着相良义阳所写的誓书，还以为是岛津家派人传出的流言。 等到甲佐城城主矢部一能所派遣的告急使者抵达后，甲斐宗运这才相信了相良义阳背叛盟约的消息。 随后，甲斐宗运所派出的物见就告知甲斐宗运，相良军本阵设在响野原，守军不超过五百人。 甲斐宗运其实也不敢确定驻守在响野原的就是相良军本阵，也有可能是相良义阳的影武者坐镇，也有可能是相良家家臣蓑田信浓守、高桥骏河守、高塚上野介等人驻守。在他看来，相良义阳不会做出如此无谋之举。 要知道响野原无险可守，完全是四战之地。 为了确定这一点，甲斐宗运一边征召军势，一边则是派遣物见继续打探。结果，先后五批物见皆探查到相良义阳身在响野原。 于是，甲斐宗运就打算抓住战机，趁着相良军本阵所处的位置极为不利之际，迅速发兵向响野原发起突袭，应赶在相良军的后续军势抵达之前，一举击破相良义阳所率的本队。 正所谓机不可失，时不再来。 甲斐宗运也不打算前去救援位于前线的坚志田城、甲佐城等地，反而是集中兵力向响野原进发。 而这时，相良军先阵正在向坚志田城、甲佐城等地发起猛攻，西村左卫门尉、矢部一能等人不断派遣使者向御船城、岩尾城告急。