而后曹操亲提大军来争汉中，刘备听说后说：“曹操虽来，无能为也，我必有汉川矣。”
曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，黄忠、赵云又在汉水截取曹军粮草，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。同年，刘备进位汉中王。然而，占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于樊城，但东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。章武元年（221年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于成都称帝，国号“汉”，年号“章武”。同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军。秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南、傅肜、程畿等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。章武三年（223年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月二十四日（6月10日），刘备病逝，享年六十三岁。谥号昭烈帝，庙号烈祖，葬惠陵。刘备在四川建立了蜀汉政权。当时四川的交通比较落后，山路居多。刘备和丞相诸葛亮在开辟四川邮驿事业上，作出了重要贡献。刘备建汉后，为了对付北方的曹魏，在汉中地区建立了北伐的军事基地。为打通军输要道，在汉中与关中之间开通了四条主要道路，这就是著名的子午道、傥骆道、褒斜道和金牛道。蜀汉还在汉中设置了重要军事关隘白水关。白水关周围的山上布满了烽火楼。从白水关到国都成都400里间设置了一系列的亭障馆舍，以保障邮驿的正常运行。在与东吴交界的荆州地区，大将关羽也在沿江设立了军用通信的“斥堠”，烽火台从后方一直通达襄樊前线。蜀汉与北方的魏和东边的吴之间，皆有通信往来。史书记载：名士许靖在蜀汉任太傅后，和他过去在北方的好友魏国大臣华歆、王朗等都不断有书信往来，“申陈旧好”。《三国志》引《魏略》有一封王朗写给许靖的信，称“前夏有书而未达，今重有书，而并致前问”。魏国其他大臣和蜀汉一些大臣也常互有通信。魏国官至尚书仆射的陈群，就曾有书信给诸葛亮，打听蜀汉尚书刘巴的消息。蜀汉与吴国的友好书信往来更多，陈震在出使吴国的时候就曾与吴国关将说道此事。而诸葛亮与兄诸葛瑾、大将陆逊都常有书信上的往来。蜀汉邮驿的特点是几乎没有车传，邮递大部用驿马传送，从事此项工作的人称为“驿人”。这大概是因为蜀国地处西南，大部为僻远山区，道路不整的缘故。蜀科是蜀汉的法律，刘备初入川时，百废待兴，乃命当时对典制、旧法熟悉者许慈、胡潜、孟光、来敏典掌旧文、草创制度。在平定益州之后，便着手制定典律，据《三国志》记载，参与蜀科的制定一共有五人，分别是诸葛亮、法正、伊籍、刘巴、李严。蜀科的具体内容已经丢失，但是据《诸葛亮传》记载，蜀汉虽然执法严峻，但公正公平，百姓无怨。刘备对刘表、刘璋的大赦制度作了批判，而诸葛亮也指出了刘璋治理益州弊政的原因。他认为，刘璋实施的所谓德政，是以小恩小惠拉拢人，用美好高位尊宠臣下，僭越法度，积重难返，而树立法律的威严，法律施行则会感恩，并以爵位管辖百姓，爵位增加则知道荣耀，荣誉和恩典共同施用，上下便进退有度，这才是治理国家的关键。不但包含了法家认为法治优於德治的观念，也体现了法家理论建立的基础——性恶论。刘备诸葛亮治国是法、礼并用，威、德并行，强调“训章明法”、“劝善黜恶”，亦即以法为体，着重公平客观原则；以德为用，着重教化为本。以商鞅之法，却不迷信其权威主义，取其理法，结合儒家教化，把行法与教化合而为一。经过这样的“法治革新”运动，蜀汉政权的工作效率明显提高，吏治也逐渐清明。而蜀汉后期，执政者费祎多次施行大赦，大司农孟光引诸葛亮、刘备故事对费祎进行了强烈的斥责。求田问舍出自《三国志·陈登传》，本意是指只知道购置房田产业，没有远大的志向。许汜和刘备一起在荆州牧刘表处坐，刘表与刘备一起品论天下人。许汜说：“陈登是个江湖之士，豪横之气不加检点。”
刘备问刘表：“许汜君说的对不对啊？”
刘表说：“要说不对，许汜君是个善士，不会说虚假的话；要说他对，陈元龙可是名重天下呀。”
刘备问许汜：“你说他豪横，难道有什么事例吗？”
许汜说：“我曾经遭遇战乱路过下邳，我去见陈登。他没有招待客人的意思，很长时间不跟我说话，他自顾自地上大床睡卧，让我这个客人睡下床。”
刘备说：“您有国士的名声，现在天下大乱，帝主不能执政，希望您忧国忘家，有一点救世的念头。可是您呢，整天忙着求购土地，到处询问房产价格，说的话没有能采为良言的，这是元龙所忌讳的做派，他凭什么跟您说话呢？如果是当时是在下，我会自己睡在百尺楼上，让您睡地板，怎么会只是上下床之间呢?”据《典略》记载：张纯反叛时，平原刘子平推荐刘备参军讨伐，途中遭遇敌军被打败，刘备佯装假死。敌军退散后，刘备遇上故人，一同乘车离去，逃过一劫。