关羽曾被流矢射中，箭头穿透左臂，后来伤口虽然愈合，但一遇阴雨天气，臂骨便常疼痛。医生说：“箭头有毒，其毒已渗入骨中，需要在臂上重新开刀，刮去臂骨上的毒素，才能彻底除掉这一病患。”
关羽当即伸出手臂让医生为他开刀治病。当时关羽正请众将饮酒进餐，臂上刀口鲜血淋漓，流满了接在下面的盘子，而关羽却在割肉把酒，与大家谈笑自若。建安二十年（215年），孙权知道刘备已夺得益州，希望取回荆州。刘备却说：“当得到凉州时，便会把荆州交还。”
孙权对此十分怨恨，便派鲁肃索要荆州。孙刘两方的将领在阵前“单刀会”，据理相争但最终不欢而散。孙权命吕蒙准备进攻荆州南部，鲁肃将万余人马于益阳牵制关羽，刘备从益州带兵回援。时关羽号称有三万人马，自选五千精锐准备从上游渡河，鲁肃派遣吴将甘宁率领一千人前往关羽的对岸驻守，甘宁的后方还有吕蒙、孙皎、潘璋的数路吴军正与鲁肃的兵马分道并进。关羽认为东吴已经做好了开战的准备，就没有过河。在河对岸扎营，这个地方后来称为“关羽濑”。此时，曹操进取汉中的张鲁，刘备便迅速和孙权修和。协议平分荆州，即分荆州的江夏郡、长沙郡、桂阳郡属于孙权，分荆州的南郡、零陵郡、武陵郡属于刘备，这就是三国史上著名的湘水划界。鲁肃等人希望维持孙刘联盟，而吕蒙却秘密地对孙权说：“关羽君臣狡诈，反复无常。关羽之所以不敢东进，是因为您有吕蒙这样的人。我等一旦战死，您如何抵挡关羽？”
但孙权依然渴望北上进军徐州。吕蒙反对道：“北方地势陆通，骁骑所骋。不如消灭关羽，全据长江。”
孙权赞赏吕蒙。但孙权并没有施行吕蒙的计划，而是调集了东吴全境的兵马进攻合肥，以至于合肥之战的东吴兵力明显超过了赤壁之战的东吴兵力（208年，东吴军队兵分三路：孙权一路、张昭一路、周瑜一路。其中，仅有周瑜一路是在赤壁）。而关羽在此期间，一直遵守湘水划界的协定，没有趁虚进攻东吴。建安二十二年（217年），鲁肃病逝。吕蒙接替鲁肃镇守陆口，在表面上，吕蒙对关羽倍加殷勤、广施恩厚。但在暗地里，吕蒙依然渴望着攻杀关羽。建安二十三年（218年），太医令吉本、少府耿纪、司直韦晃等人谋逆。但不久事情败露，几人被曹操所杀。曹于是召曹仁行征南将军，讨伐关羽。曹仁镇守荆州期间，大肆征调，荆州境内的军民苦不堪言。已经降曹20年的宛城百姓们最终被曹仁逼迫，宛城守将侯音与卫开与吏民共同反曹，与关羽联合。曹仁率军前往平乱，于次年正月攻破宛城，将侯音斩杀。建安二十四年（219年），刘备军与曹操军相争汉中，魏将夏侯渊被刘备大将黄忠所斩。曹操亲提大军来争汉中，刘备据守，赵云又在汉水劫去粮草，曹操无奈只得退出汉中，刘备遂占据汉中。同年七月，刘备自称汉中王，任命许靖为太傅，法正为尚书令，关羽为前将军，张飞为右将军，马超为左将军，黄忠为后将军，并派益州前部司马、犍为人费诗去关羽驻地授予关羽官印，关羽闻知黄忠地位和自己一样，愤怒地说：“大丈夫终不与老兵同列！”
不肯接受任命。费诗对关羽说：“创立王业的人，所用的人不能都一样。以前萧何、曹参和汉高祖年幼时就关系很好，而陈平、韩信是后来的亡命之人；可排列地位，韩信位居最上，没有听说萧何、曹参对此有过怨恨。如今汉中王因为一时的功劳，尊崇黄忠，而在他心中的轻重，黄忠怎能和您相比呢！况且汉中王与您犹如一体，休戚相前，祸福与共。我认为您不应计较官号的高下，以及爵位和俸禄的多少。我仅是一个使者，奉命之人，您如果不接受任命，我就这样回去。只是我为您这样感到惋惜，恐怕您以后要后悔的。”
关羽听了他的话以后，大为感动，醒悟过来，立即接受了任命。而后关羽留南郡太守糜芳守卫江陵，将军傅士仁驻守公安，自己率领大军攻打襄阳的吕常和樊城的曹仁。关羽在交战之中，曾被魏将庞德射伤了额头。曹操从汉中战场撤出后，立即派遣于禁督率七军3万人救援樊城。此时，樊城尚未被关羽包围，曹仁命令于禁、庞德屯驻在樊北（汉江改道的低洼地区）。此后，开始连下起了十余日的霖雨，关羽利用汉水暴涨的机会水淹七军，然后乘船攻之，进而逼降于禁、擒获庞德。关羽欲任用庞德为将，但遭到拒绝，于是斩杀庞德。至此，救援樊城的魏军全军覆没，曹仁驻守的樊城也岌岌可危。关羽的军队乘船临樊城，围城数重。同年十月，陆浑民孙狼等苦于徭役，叛上作乱，南附关羽。自许都以南的诸多山贼纷纷遥受关羽印号。甚至连曹魏的荆州刺史胡修、南乡太守傅方也投靠了关羽。关羽的声势一度威震华夏。建安二十四年（219年）末，曹操以为汉献帝在许，与关羽军相近，欲迁都避其锋芒，司马懿、蒋济等劝阻，认为孙权必然不愿看到关羽得志，可以用答应将江南封给孙权为条件让他从背后出兵攻击关羽。同时曹操派遣徐晃、赵俨等率军救援樊城，更准备亲自征讨关羽。救援樊城的徐晃因兵力不足，认为很难与关羽抗衡，不过之后曹操先后派遣徐商、吕建等将领以及殷署、朱盖等十二营兵马增援徐晃。关羽在围头派有军队驻守，在四冢还有军队。徐晃于是扬言将进攻围头，却秘密攻打四冢。