章武元年（221年），刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，而且灭了魏国之后，吴国自然会臣服。虽然曹操毙命，但其子曹丕篡盗大位，引起公愤，应该利用此民气，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置魏国，反而先打吴国。而且与吴国的战争一旦开始，就不易停止了。”
但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，并留赵云都督江州。章武二年（222年），刘备东征大军与吴军于猇亭爆发猇亭之战，刘备大败，由秭归逃回永安（今重庆奉节），赵云乃进军至永安以保卫先主，而吴军已退却。建兴元年（223年），后主刘禅继位，因赵云此时于永安防卫东吴，故将赵云为中护军，征南将军迁镇东将军，并封为永昌亭侯。建兴五年（227年），在平定南中并和东吴结盟之后，诸葛亮率领诸将进驻汉中准备北伐，赵云亦转驻汉中。次年，诸葛亮出兵北伐，宣称将由斜谷道取郿，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷，魏大将军曹真率领大军反击，诸葛亮下令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军，自己率领蜀军主力进攻祁山。然而赵云、邓芝的疑军兵弱敌强，失利于箕谷，但两人仍敛拢败军固守，一戍赤崖口，一戍赤崖屯田，意在持续牵制曹真所辖大军于箕谷使其不得西顾。不料蜀军主力因督军马谡自作聪明违背诸葛亮的指示而被魏军找到破绽，遭张郃大败于街亭，箕谷魏军闻讯开始全力进攻，赵云乃亲自断后，又烧毁栈道阻止曹军的追击，因此军需和人员的损失都不大。当蜀军退兵时，诸葛亮曾惊讶地说：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团，箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故?”邓芝回答说：“赵将军亲自断后，因此军需没有遗失，人员无乱，编制整齐。”
当时赵云军中有多余的绢布，诸葛亮下令分给将士，赵云推辞道：“我军失利，为何要赏赐呢？请将其物全入府库，在十月的时候再给众人做冬衣。”
诸葛亮因此大为称赞。此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云亦自请贬为镇军将军。建兴七年（229年），赵云逝世，刘禅于景耀四年（261年）三月追谥他为顺平侯。蜀汉初期少给谥号，刘备在位时只有法正有谥号。刘禅时，诸葛亮、蒋琬、费祎三位宰相、宠臣陈祗以及由魏国投诚的夏侯霸等人先后得到谥号，于是关羽、张飞、马超、黄忠、庞统亦被追谥，时为景耀三年秋九月。后主刘禅念及曾受赵云保护，又于隔年追谥赵云。当时的舆论认为这是很大的荣誉。赵云曾两次救出了幼年时期的刘禅。长坂坡之战，刘备在逃亡过程中，丢下了妻子和儿女，两个女儿都被曹操帐下虎豹骑统领曹纯掳走，刘禅及甘夫人赖于赵云的保护才幸免于难。后来孙东吴孙权趁刘备入川时派遣船队迎接孙夫人回吴，孙夫人趁机带走了刘禅。当时刘备任命赵云为留营司马，驻守荆州的治所公安，刘备的家眷及孙夫人等都是在公安。因为孙夫人骄横跋扈，刘备又特命赵云掌管内事，获知孙夫人携带刘禅逃走后，赵云及时追赶，与张飞一同在江面上将刘禅截回。两次差点落入敌手的刘禅成为了后来蜀汉的皇帝。蜀汉后期，刘禅下令追谥赵云时说赵云当初跟随刘备的时候不但功绩显著，更是在艰难险阻之中救了自己，姜维等认为赵云当时救主行为的情义是可以贯穿金石的。赵云单骑救主的故事也在民间以各种形式流传。但同时受民间艺术的影响，刘禅的形象逐渐被塑造成了“没用的阿斗”，一些小说家却为赵云救主的行为感到不值，毛宗岗在点评《三国演义》长坂坡这里的时候，认为“英雄赵云”救“无用阿斗”，还不如不救。刘备入川与刘璋决裂后，赵云与诸葛亮、张飞等带兵开始了对西川的扫荡行动，在共同攻下巴东郡以及巴郡以后，赵云与张飞在江州分兵，去平定江阳、犍为两郡。犍为郡是当时蜀中的大郡，与蜀郡、广汉郡号称三蜀，也是蜀中赋税的主要来源。赵云独自率军平定蜀中大郡后从成都南面与刘备等完成对成都的合围。建安二十三年（218年），刘备军处理好与东吴孙权的关系，并击退了多次进犯巴西的张郃后，开始争夺汉中，同年七月，曹操开始治兵，准备支援汉中攻打刘备，九月，军队进驻长安。次年，刘备军将夏侯渊斩杀，而曹操的大军到这一年三月份才开到汉中，刘备虽然很自信的说“我必有汉川”，但却采取了占据险要、固守不战的策略。此时曹操运送几千万囊军粮到北山下，黄忠提议并带兵前去截取，但没有在与赵云约好的时间里回来，赵云便仅带了几十个骑兵前去寻找，途中遇到了曹操的大军并与之交战。赵云利用骑兵的优势，多次突击曹军的阵列，且战且退，回到营中后，偃旗息鼓，曹操军认为赵云设有伏兵，不再进攻。赵云趁曹军撤退时，擂鼓呐喊，并用劲弩攻击其后军，致使曹军大为惊骇，自相践踏，溃不成军，甚至有大量的士兵坠入汉水淹死。此战赵云在己方军势不利的情况大挫曹军，给曹军造成了不小的伤亡，也使得汉中战局刘备军变被动为主动，开始向曹操军挑战，而曹操军却按兵不出，致使准备了半年有余的曹操军，在到达汉中后，仅仅两个月就败走了。后世一些史书在记载汉中之战中，直接记载曹操219年三月来争汉中，被赵云打的大败而退走。